مطالعات نشان داده است كه بيماري هاي افسرده كننده باعث اختلال در مغز مي شود. تكنولوژي ترسيم مغز  MRI نظير عكس برداري مغناطيسي با امواج صدا نشان داده است كه مغز افرادي كه افسردگي دارند با كساني كه افسردگي ندارند، متفاوت است. بخش هاي مختلف مغز وظيفه ي تنظيم و ميزان كردن حالت ها، تفكر، خواب، ميل به غذا و رفتار را دارند تا به صورت نرمال به نظر برسند اضافه بر اين انتقال دهنده هاي عصبي شيميايي هستند كه سلول­هاي مغز از آن استفاده مي كنند تا فرد را در تعادل نگه دارند، هرچند اين تصاوير نمي توانند نشان دهند كه چرا افسردگي اتفاق افتاده است. چهار سرنخ وجود دارد که نشان می دهد فرایند های جسمانی عمیقا در افسردگی درگیر هستند: افسردگی تا اندازه ای بعد از تغییرات فیزیولوژیکی طبیعی در زنان رخ می دهد. بعد از زایمان، هنگام یائسگی و درست قبل از قاعدگی. شباهت قابل ملاحظه نشانه ها در فرهنگ ها، جنسیت ها، سنین و نژادهای مختلف نیز حاکی از یک فرایند زیستی زیربنایی است. درمان های جسمانی، به ویژه داروهایی مانند داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، بازدارنده های MAO، بازدارنده های انتخابی جذب مجدد سروتونین افسردگی را درمان می کنند.

مطالعات متعدد ارتباط افسردگی و عملکرد کورتکس پیش­
پیشانی را ثابت کرده اند. به این ترتیب که عملکرد کورتکس پیش پیشانی تحت تأثیر خلق منفی قرار می گیرد. به نظر می رسد تأثیر خلق منفی بر عملکرد حافظۀ فعال ناشی از افکار مزاحم و نگرانی هایی باشد که انجام تکلیف ارایه شده را با مشکل مواجه می­ سازد. افراد پيرتر ممكن است شرايط خاص پزشكي بيشتري داشته باشند نظير بيماري هاي قلبي، سكته و سرطان كه باعث علائم افسرده كننده مي­ شوند و يا ممكن است در حال استفاده از داروهايي باشند كه داراي عوارض جانبي هست كه در افسردگي نقش دارند. بعضي افراد ممكن است نوعي افسردگي را تجربه كنند كه پزشكان به آن افسردگي عروقي (رگی) مي گويند. افسردگي عروقي زماني رخ مي دهد كه انعطاف پذيری رگ هاي خوني كمتر شود و به مرور زمان سفت می شوند. با سفت شدن رگ هاي خوني جريان طبيعي خون به سيستم هاي مختلف بدن از جمله مغز نمي رسد. افراد كه داراي اين گونه افسردگي هستند اغلب مشكلات قلبي عروقي پيدا مي كنند و در خطر سكته قرار دارند.

در کتابچه ی آسیب شناسی روانی بر اساس DSM5 (گنجی مهدی، 1401)، نیز افسردگی یک اختلال وراثت‌پذیر محسوب شده است. مطالعات دوقلوهای همسان و ناهمسان این موضوع را تأیید می‌کنند که عوامل ژنتیک باعث می‌شوند بعضی افراد بیشتر در معرض ابتلا به افسردگی قرار گیرند. داشتنِ یک والد مبتلا به افسردگی احتمالِ ابتلای فرزند به افسردگی را سه برابر می‌کند. عوامل ژنتیک احتمالاً از طریق تأثیرگذاری در عملکرد نوروترنسمیترهای کودکان در ایجاد افسردگی نقش دارند. فرضیۀ مونوآمین در مورد افسردگی می‌گوید که دو نوروترنسمیتر در اختلالات افسردگی نقش دارند: (1) سروتونین و (2) نوراپی‌نفرین. این دو نوروترنسمیتر مونوآمین هستند و این فرضیه به همین علت فرضیۀ مونوآمین[monoamine hypothesis] نامیده می‌شود. طبق این فرضیه، افسردگی با عدم تنظیم صحیح یکی از این نوروترنسمیترها یا هر دوی آنها مرتبط است. یکی از شواهد دال بر صحت داشتن این فرضیه این است که داروهای آنتی‌دپرسانت (ضد-افسردگی) که سروتونین و/یا نوراپی‌نفرین را تنظیم می‌کنند، می‌توانند افسردگی را کاهش دهند. شاهد دیگر این است که تعدادی ژن کشف شده‌اند که قادرند افسردگی را در دختران نوجوان پیش‌بینی کنند و بعضی از این ژن‌ها افسردگی را فقط زمانی پیش‌بینی می‌کنند که دختران رویدادهایی ناگوار را نیز در زندگی تجربه می‌کنند. به عقیدۀ بعضی روان‌شناسان، ژن‌های مسئول فعالیت سروتونین در ظهور افسردگی در نوجوانان نقش دارند. با این حال، این ژن‌ها ممکن است به بعضی رویدادهای محیطی منفی نیاز داشته باشند تا آثار مضر خود را تولید کنند. منابع استرس در اوایل کودکی نیز می‌توانند از طریق تأثیرگذاری در سیستم پاسخ‌دهی بدن به استرس در مشکلات خلقی دوره‌های بعدی زندگی نقش داشته باشند. پاسخ بدن به استرس توسط محور HPA (مخفف هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال)تنظیم می‌شود. وقتی کودک با یک استرسورِ روانی_اجتماعی مواجه می‌شود، مناطقی از مغز که هیجان‌ها را پردازش و تنظیم می‌کنند(مخصوصاً آمیگدالا و هیپوکامپ) محور HPA را فعال می‌کنند. بعد از فعال شدن، اجزای تشکیل دهندۀ HPA باعث آزاد شدن کورتیزول (هورمون اصلی بدن برای تنظیم استرس) می‌شوند. کورتیزول دستگاه عصبی سمپاتیک را فعال می‌کند، پاسخ جنگ-یا- گریز را شروع می‌کند، و احساس گوش به زنگی و هراسان بودن را افزایش می‌دهد. در افراد سالم، کورتیزول از طریق سیستم گردش خون به حرکت در می‌‌آید و حضورِ آن توسط هیپوتالاموس، هیپوفیز، و هیپوکامپ کشف می‌شود. این مناطق مغزی تولید کورتیزول را خاموش می‌کنند و بدن را وارد یک وضعیتِ آرام ‌تر می‌کنند. اما سطح کورتیزول در بزرگسالان مبتلا به افسردگی تقریباً همیشه بالاتر است. علاوه بر آن، بعد از شروع شدنِ تولید کورتیزول در مغز این افراد، ممانعت از آزاد شدنِ آن به دشواری انجام می‌پذیرد. عدم تنظیم محور HPA می‌تواند افسردگی این افراد را تا اندازۀ زیادی توضیح دهد. کودکان افسرده نیز ممکن است عدم تنظیم HPA نشان دهند. اول اینکه، سطح فعالیت کورتیزول در بسیاری از کودکان افسرده بالا است، حتی وقتی این کودکان در وضعیت ریلکس (استراحت) هستند. دوم اینکه، در قسمت‌هایی از محور HPA در مغز بعضی نوجوانان افسرده نابهنجاری‌های ساختاری مشاهده می‌شود. در مقایسه با نوجوانان سالم، آمیگدالا و هیپوکامپ نوجوانان افسرده کوچکتر و غدۀ هیپوفیز آنها بزرگتر است.